受查士丁尼鼠疫打击最严重的地方是东罗马帝国首都君士坦丁堡 。罗马帝国于公元330年分裂成东、西罗马帝国 ， 君士坦丁堡迅速成为欧洲最重要的城市之一 。它是一个人口密集的海滨小城市 ， 是亚洲、北非与欧洲商人的主要贸易港口 。每天都有船只从世界各国而来 ， 装载着各种货物 ， 偶尔还有偷渡来的老鼠 。公元541年 ， 一艘来自埃及的船上不幸载有感染了致死的耶尔森氏鼠疫杆菌的老鼠 。
在抵达君士坦丁堡的短短几个月后 ， 鼠疫就在这个拥挤的城市传播开来 ， 夺去了无数人的生命 。当时目击者的描述表明 ， 每天有上万人死亡 ， 死亡人数多到幸存者只能被迫拆除教堂和塔楼的屋顶来安放死尸 。尽管第一场也是威力最大的传染病最终在公元550年结束 ， 但在接下来的200年中 ， 鼠疫一直折磨着人类 ， 直到公元750年最终平息 。查士丁尼鼠疫总共夺走了约40%君士坦丁堡人的生命 ， 从世界范围来看 ， 有2500万至1亿人丧命于这场鼠疫 。
这一传染病暴发的早期死了很多人 ， 对欧亚力量的平衡产生了深远的影响 。尤其是在君士坦丁堡正欲巩固政权并收复前罗马失地的时候 ， 这场鼠疫严重削弱了君士坦丁堡的统治 。4世纪时 ， 罗马帝国迅速扩张 ， 君士坦丁大帝在行政上把土地分成了两部分——西部的一半由罗马一位皇帝统治 ， 东部的一半由君士坦丁堡的一位共治皇帝控制 。
分裂后 ， 东部经历了扩张与繁荣 ， 而西部渐渐衰弱 。一些日耳曼民族（如哥特人和汪达尔人）开始入侵西部王朝的大片土地 ， 476年 ， 罗马沦陷 。没有了西部一半的土地 ， 前罗马帝国的东部（后来成为拜占庭帝国）获得了更大的自治权 。因此 ， 君士坦丁堡成了整个欧洲名副其实的贸易、文化和权力中心 。当查士丁尼一世于527年登上权力的宝座时 ， 他的目标之一就是组建军队 ， 夺回西部失去的土地 ， 重振罗马帝国昔日的辉煌 。
查士丁尼一世首先派他的军队前往北非 ， 以赶走在百思特网5世纪占领该地的汪达尔人 。534年 ， 军队很快取得了一系列决定性胜利 。查士丁尼一世让他的拜占庭军队向北转移到西欧 ， 企图从哥特人手中夺回地中海地区 。这场战役打了5年时间 ， 流血无数 ， 最终查士丁尼一世胜利了 ， 赶走了大部分哥特军队 。这样一来 ， 前罗马的大部分土地归拜占庭统治 ， 查士丁尼一世似乎要开启帝国的新纪元 。不幸的是 ， 540年 ， 致命的鼠疫在几个月后降临 ， 杀死了大批农民、士兵和匠人 。
鼠疫大大削弱了生产力 ， 也极大地削弱了查士丁尼一世保卫刚刚征服的土地、养活士兵以及偿还外债的能力 。刚刚拥有的一切可能面临着灰飞烟灭 ， 查士丁尼一世不得不雇用外国士兵来重新充实自己的军队 。他还开始使用更强的武力向他的臣民征税 ， 尽管当时的民众已对致命的鼠疫苦不堪言 。这种行为很自然地引起了民众相当程度的怨愤 ， 大家对他在非必需的军事力量上浪费资源表示不满 。
查士丁尼一世（中）
接下来的25年中 ， 拜占庭帝国成功地保持了对意大利、西班牙和北非的控制 ， 然而在565年查士丁尼一世去世后不久 ， 几乎所有的土地又逐渐被夺了回去 。此外 ， 后来的几代人目睹了波斯和阿拉伯帝国的崛起 ， 并渐渐侵占了拜占庭帝国更多的土地 ， 最后拜占庭帝国的土地所剩无几了 。这场鼠疫对拜占庭帝国的经济、军事以及民众的心理造成了负面影响 ， 帝国已经没有力量去保卫自己的领土了 。几百年后 ， 罗马/拜占庭帝国几乎不复存在 。
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