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肿瘤负荷和肿瘤突变负荷的区别 肿瘤突变负荷

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肿瘤负荷和肿瘤突变负荷 ， 虽然这两个词长得像 ， 但它们的含义大不一样 。简单来讲 ， 肿瘤负荷反映了宏观层面的肿瘤数量和大小 ， 肿瘤突变负荷则反映了微观层面的肿瘤里的基因突变的多少 。
这两个指标具体指什么呢？如何测量呢？它们是如何影响免疫疗法的疗效的呢？癌度今天给大家细细梳理 。
宏观层面：肿瘤负荷
肿瘤负荷（英文tumor burden）指的是人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量 。
能衡量肿瘤负荷的方法很多 ， 最常用的是CT成像 ， 用RECIST标准实现标准化的病灶定量和疗效评估 。此外 ， 还有不少其他方法(表1)也能用来评估肿瘤负荷 ， 各有优劣 。
表1. 衡量肿瘤负荷的方法比较
下图里是一名肿瘤负荷高的转移性非小细胞肺癌患者使用PET/CT（a-c）和普通CT（d）测量的肿瘤负荷示意图 。图a-c显示了氟代脱氧葡萄糖正电子计算机断层扫描CT成像（FDG-PET/CT）测量的肿瘤总代谢体积（tMTV） ， 其中图c显示了原始肺癌、肝脏和骨盆中的骨转移 。图d是普通CT图像 ， 成像的病灶和图c一致 ， 显示了基线肿瘤大小（BTS） ， 不过我们可以看到 ， 用普通CT得到的信息没有PET/CT的多 。
图1. 一名肿瘤负荷高的转移性非小细胞肺癌患者使用PET/CT(a-c)和普通CT(d)测量的肿瘤负荷
微观层面：肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷（英文tumor mutation burden ， 简称TMB）指的是肿瘤细胞里基因突变的多少 。肿瘤细胞的DNA和正常细胞比起来存在不少突变 。不过有的肿瘤基因突变多 ， 有的基因突变少 ， 如何衡量突变多少呢？通常用特定基因组区域内 ， 体细胞基因突变（包括碱基替换、插入或者缺失突变等）的数目来衡量 。
肿瘤突变负荷如何测量？一般得通过二代基因测序技术来检测 ， 要测量成千上百甚至更多的基因 ， 价格也比较昂贵 。
除了昂贵的基因测序 ， 有另一些检测技术也能大概地估计肿瘤突变负荷的高低 ， 比如微卫星不稳定性（MSI）的检测 ， 包括三种：

  • 用免疫组化检测 MMR 相关蛋白的表达 ， 包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS 。如果有任何一种蛋白缺失 ， 则为基因错配修复缺陷；
  • 用PCR 检测多个微卫星位点以判断有否存在 MSI；
  • 基因测序 。
微卫星高度不稳定（MSI-H）的情况下 ， 肿瘤突变负荷通常也会比较高 。
它们如何影响免疫疗法疗效？
肿瘤负荷和肿瘤突变负荷是如何影响免疫疗法的疗效的呢？概括来讲 ， 肿瘤负荷越低 ， 肿瘤突变负荷越高 ， 免疫疗法疗效越好 。
为什么肿瘤负荷越低 ， 免疫疗法疗效越好呢？一个解释是 ， 与化疗和靶向治疗不同 ， 免疫疗法作用于免疫系统 ， 当肿瘤开始发展时 ， 免疫系统可能已经开始活跃 。因此 ， 肿瘤增大可能意味着免疫系统没有能力控制其生长 ， 不如肿瘤负担较小的病人的免疫系统有效 。越来越多的研究开始探讨肿瘤负荷和免疫疗法疗效的关系 ， 比如 ， 基线肿瘤最大直径总和能预测非小细胞肺癌患者能否从K药中获益（详见：《非小细胞肺癌患者能否从K药中获益？这个指标没准能预测》） 。
为什么肿瘤突变负荷越高 ， 免疫疗法疗效越好呢？肿瘤细胞里基因突变越多 ， 就越可能产生异常的蛋白质 ， 增加被免疫系统识别的几率 ， 从而激活人体的免疫反应 ， 让患者从免疫疗法中受益 。一般认为肿瘤突变负荷超过20个突变/Mb（Mb代表每百万个碱基） ， 就是高；低于10个突变/Mb ， 就是低 。
【肿瘤负荷和肿瘤突变负荷的区别 肿瘤突变负荷】 不过 ， 凡事都无绝对 ， 这些指标也是 ， 肿瘤突变负荷预测免疫疗法疗效目前只在转移性头颈癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等这些肿瘤里准确度高一些 。哪些病人适用于免疫疗法 ， 是癌症研究者们一直孜孜不倦在解答的课题 。希望在不久的将来 ， 我们可以得到答案！
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